案例分享脊髓小脑共济失调3型 [复制链接]

遗传性脊髓小脑共济失调(Spinocerelellarataxia，SCA)是常染色体显性遗传小脑性共济失调(Autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA)的一种亚型，是一类主要累及脊髓和小脑的神经系统退行性疾病，主要表现为构音障碍、书写困难、肢体共济失调、眼球震颤和扫视异常，同时可伴有其他临床表现，包括视神经萎缩、眼肌麻痹、延髓及锥体束征、周围神经病和痴呆等。在神经遗传门诊中可位居第三，目前文献及数据库已报道收录了48种SCA亚型。其中，SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA12、SCA17和齿状核-红核-苍白球-路易体萎缩(DRPLA)为CAG重复扩增导致多聚谷氨酰胺*性聚集及蛋白错误折叠而发病。不同种族人群中SCA的发病率存在差异。SCA3是我国乃至全世界最常见的SCA亚型，其发病率占所有SCA患者的20.4%~92%。今天我们就来分享一下脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）的相关内容。

#疾病概述#

脊髓小脑共济失调３型（Spinocerelellarataxiatype，SCA3）又称为马查德约瑟夫病（Machado-Jo-sephDisease，MJD），在我国、美国、日本及欧洲等国家及地区是发病率最高的SCA亚型，约占我国SCA患者总数的49.2%，为常染色体显性遗传病，是累及脑干和脊髓的小脑性共济失调疾病，其临床特征为小脑及其传入和传出结构的退行性变。致病基因为ATXN3，定位于染色体14q32.1，该基因10号外显子区的(CAG)n重复序列可发生异常扩增突变，导致编码产物多聚谷氨酰胺在神经组织内异常聚集，是该病发生的遗传学病因，文献报道该病无明显种族发病差异。

#临床表型#

SCA3主要表现为进行性小脑性共济失调，包括醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言等；锥体征包括腱反射亢进、踝阵挛；锥体外系症状包括帕金森综合征、肌张力障碍、强直；显著的周围肌萎缩和全身反射减退、进行性眼外肌麻痹；动作诱导的面肌和舌肌束挛缩和凸眼等。SCA3具有显著的临床异质性，患者不仅表现出多样的神经系统症状，而且发病年龄及致残程度也不尽相同。据统计，SCA3患者发病年龄的范围为4-70岁，多数为20-50岁。慢性进行性的小脑共济失调症状是SCA3患者共有的临床特征。另外，该病患者还可伴有其他神经系统异常，如：复视（79%）、吞咽困难（75%）、眼肌麻痹（56%）、不明原因的体重减轻（54%）、舌部肌束震颤（35%）、不宁腿综合征（45%）以及大小便失禁（29%）。极少数的SCA3患者有轻度认知障碍，一般很少发展成痴呆。步态共济失调约占患者首发症状的92.4%，复视约占7.6%。

对SCA3患者行颅脑MRI检查，典型表现可见第四脑室扩大，小脑蚓、小脑半球、脑桥萎缩等异常改变，并且丘脑、中脑、延髓、脊髓都会有不同程度的萎缩。SCA3患者的皮质及皮质下边缘系统一般不受损，中枢系统的白质部分受损程度较轻，小脑、脑干和脊髓为主要受损部位。小脑白质、小脑脚、颅神经、中间及外侧丘系、斜方体、前庭脊髓束、脊髓小脑束、脊髓丘脑束、内侧纵束、楔束、薄束均有髓磷脂的减少。脑部组织受累范围之广可能是造成该病临床表现多样性的重要原因。研究发现，脑部不同区域萎缩的严重程度及速度不同：小脑和脑桥基底部的萎缩程度随着病程的延长逐渐加重，但是中脑和脑桥背侧部的萎缩通常不是进展性的。小脑、脑干的萎缩程度与患者的年龄、ATXN3基因CAG重复次数相关。ATXN3(CAG)n扩增数与发病年龄成负性相关，与临床症状严重程度呈正相关。实际上，SCA3患者的临床表型变化多样，根据临床表现的不同，SCA3疾病可再分为五种亚型：

I型：发病早，通常在20岁之前发病，病情进展迅速，小脑性共济失调，进行性眼肌麻痹，以肢体僵化、肌张力障碍为特点。

II型：发病年纪中等（平均年纪40.5岁），小脑性共济失调，进行性眼肌麻痹不伴或伴微弱的锥体束征，病程较长。该型是最常见的亚型，患者多为单纯性的小脑性共济失调。

III型：发病较晚（平均年纪46.8岁），小脑共济失调，进行性眼肌麻痹，周围神经病变，不伴或伴微弱的锥体束征。

IV型：帕金森样症状为主，伴有轻度小脑萎缩，远端运动感觉神经病或肌萎缩。

V型：痉挛性截瘫症状为主，伴有轻微的小脑性共济失调。

#发病机制#

SCA3导致编码蛋白ataxin-3羧基端形成异常扩展的多聚谷氨酰胺(PolyQ)肽链，这是由于在DNA复制和切除修复过程中，若新生成的DNA链中发夹结构存留时间过长并成为下一轮DNA复制的模板，则可引起随后生成的DNA链中CAG重复序列的拷贝数目扩CAG重复序列编码SCA3蛋白中的一段多聚谷酰胺链。这段增长的多聚谷酰胺链被认为是引起病理改变的蛋白质基础，引起蛋白的错误折叠，并在神经系统中形成泛素阳性核内包涵体(neuronalintranuclearinclusions，NIIs)，通过蛋白质-蛋白质相互作用产生选择性神经细胞*性作用。蛋白发生错误折叠我们把原因归纳为两类：1）蛋白质在合成、转运及结构稳定性、酶的活性等出现障碍而使蛋白质丧失功能，这些原因直接导致疾病。2）某个或多个特定蛋白质然构象方面发生变异，蛋白质的错误折叠超出一定的数量，仍不能正确折叠或降解，导致蛋白酶体的其他底物大量蓄积，如不能清除或抑制错误折叠的蛋白最终导致神经元进行性的死亡，导致疾病发生。

#疾病诊断#

SCA3患者的诊断包括两个部分：一是临床诊断，二是基因诊断。

1）临床诊断

遗传性病因根据基因学检查可以明确诊断，而变性性病因主要根据临床表现、疾病进程及辅助检查进行临床诊断。SCA3的患者基本以行走不稳为首发症状。可以通过磁共振等方法检查，可以看见患者的小脑有明显的萎缩，虽然也可累及基底节、视神经、周围神经等，但病变部位主要在脊髓、脑干、小脑。临床表现主要表现为小脑性共济失调、眼球运动障碍、面和(或)舌肌震颤、腱反射亢进、病理征阳性等，肌张力的改变不恒定，肌张力增高的锥体束症状可以被肌张力减低的小脑症状所抵消，晚期可有自主神经和周围神经损害，肢体肌肉萎缩。大多数SCA3患者不会出现智力障碍，也有研究发现SCA3患者伴有痴呆。该类疾病多为中年起病、进行性发展，神经功能障碍逐渐增加，最终于发病后10～20年由于大量神经元变性丢失出现严重的功能障碍而死于并发症。

2）基因诊断

基因学检测是目前诊断SCA3的金标准。方法：取患者的外周静脉血，采用标准酚氯仿DNA提取方法提取其基因组DNA，作为聚合酶链反应（PCR）模板，进行三核苷酸重复数目检测。正常人CAG重复次数为12～42次；患者为60次及以上，基因动态突变系以DNA重复序列拷贝数在代间传递过程中发生不稳定持续扩增为特征的一类突变，经研究证实在代间传递过程中可出现“遗传早现”现象，是指下一代患者将表现为CAG重复序列更长、发病年龄更早、疾病症状更加严重。

#疾病治疗#

目前，治疗此类患者没有特效药品，主要是改善患者的症状体征，延缓病情的进展，基础治疗包括改善血液循环、扩张血管、促进神经细胞活性、保护神经细胞等，还可以进行高压氧治疗、物理治疗、针灸与中药治疗，从而使患者的自理生活能力进一步持久。就现在的药物研究，介绍治疗该疾病的几种药物。

1）丙戊酸钠：能抑制组蛋白去乙酰化，使组蛋白乙酰化水平提高，上调基因转录水平，对病理性Ataxin-3表达的细胞有保护作用。

2）ndospirone(坦度螺酮)：是一种新型抗焦虑药物，经过实验研究发现，坦度螺酮能治疗橄榄桥脑小脑萎缩，对小脑皮层萎缩共济失调、腿痛、失眠、食欲减退和抑郁症状均有效。

3）Varenicline（伐伦克林）：一种戒烟药物，不含尼古丁。经研究发现，可以明显改善脊髓小脑性共济失调患者的共济失调和平衡不稳症状。

4）BotulinumtoxintypeA（A型肉*杆菌*素）：是一种神经*素，可以阻断神经肌肉的传导。经过科学家的研究发现，使用A型肉**素后SCA3患者可以改善下肢痉挛症状。

5）motrigine(拉莫三嗪)：为苯基三嗪类化合物，是一种新型的抗癫痫药物。经研究发现，对于SCA3患者早期共济失调的步态不稳有明显的缓解作用。

#案例分享#

患者女，年5月20日出生，临床表现为头晕2年伴视力模糊，行走不稳，不敢久站，有时跌倒，双侧髌阵挛阳性，左侧踝阵挛阳性，昂伯征睁眼阳性、闭眼阳性，双上肢指鼻欠稳准。临床怀疑遗传性共济失调。其母、其兄均有类似病史。抽取患者及其大女儿、小女儿血液样本送康旭医学检验所，检测项目为共济失调检测套餐。

检测结果为受检者、受检者之大女儿在SCA3型基因座位上的CAG重复数超过正常范围，受检者之二女儿在SCA3型基因座位上的CAG重复数未超过正常范围。具体结果见下图，在SCA3基因座上检出患者较长片段重复数为70、大女儿为72，超过文献报道的患者重复数60。根据基因检测结果、患者临床表现、家族史，最终确诊患者为脊髓小脑共济失调３型，其大女儿年龄尚小，目前无临床表现。